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Patologie cromosomiche strutturali

Le alterazioni strutturali si originano dalla rottura di uno o più cromosomi e possono interessare sia gli autosomi che i cromosomi sessuali. Le alterazioni strutturali degli autosomi possono essere associate a quadri clinici caratterizzati da ritardo mentale e malformazioni mentre quelle osservate a carico dei cromosomi sessuali hanno effetti diversi a seconda del cromosoma coinvolto, X o Y, e quindi del sesso della persona colpita. Le principali anomalie di struttura comprendono le traslocazioni (reciproche e robertsoniane), le delezioni e le inversioni.

Traslocazione reciproca
Si parla di traslocazione reciproca (frequenza di 1 su 1000 nella popolazione) quando, in seguito alla rottura, avviene uno scambio reciproco di un segmento tra due cromosomi appartenenti a coppie diverse (Fig.1a-b); il risultato di questo scambio è la formazione di due cromosomi strutturalmente diversi rispetto a quelli presenti nel cariotipo normale. Se non si ha perdita di materiale cromosomico la traslocazione è definita bilanciata. Gli individui portatori di una traslocazione reciproca bilanciata sono clinicamente normali, tuttavia sono a rischio di produrre gameti (ovociti e spermatozoi) sbilanciati, cioè con perdita o guadagno di segmenti di cromosoma, e quindi possono generare un figlio con cariotipo sbilanciato, affetto da una patologia congenita come ritardo mentale, handicap fisico, ecc. In una coppia con uno dei genitori portatore di una qualsiasi traslocazione reciproca il rischio di generare un figlio con cariotipo sbilanciato varia tra 1 e 10%.

Fig.1a – Rottura di due cromosomi diversi, scambio reciproco dei frammenti e formazione di due cromosomi con traslocazione reciproca bilanciata.

 

Fig.1b – Rottura di un cromosoma 1 e di un cromosoma 3, scambio reciproco dei frammenti e formazione di due cromosomi con traslocazione reciproca bilanciata t(1;3).

Fig.1a – Rottura di due cromosomi diversi, scambio reciproco dei frammenti e formazione di due cromosomi con traslocazione reciproca bilanciata. Fig.1b – Rottura di un cromosoma 1 e di un cromosoma 3, scambio reciproco dei frammenti e formazione di due cromosomi con traslocazione reciproca bilanciata t(1;3).  


Traslocazione robertsoniana

Le traslocazioni robertsoniane si originano dalla fusione di due cromosomi acrocentrici (nel cariotipo sono le coppie 13, 14, 15, 21 e 22) con formazione di un singolo cromosoma (Fig.2a-b); queste traslocazioni hanno una frequenza di 1 su 1000 nella popolazione e le più frequenti sono quelle tra i cromosomi 13-14 e 14-21.

Fig.2a – Fusione di due cromosomi acrocentrici e formazione di un unico cromosoma con traslocazione robertsoniana.

 

Fig.2b – Fusione di un cromosoma 13 e di un cromosoma 14 con formazione di un unico cromosoma con traslocazione robertsoniana.

Fig.2a – Fusione di due cromosomi acrocentrici e formazione di un unico cromosoma con traslocazione robertsoniana. Fig.2b – Fusione di un cromosoma 13 e di un cromosoma 14 con formazione di un unico cromosoma con traslocazione robertsoniana.


Gli individui portatori di traslocazione robertsoniana sono clinicamente normali ma sono a rischio di produrre gameti (ovociti e spermatozoi) sbilanciati, cioè con perdita o guadagno di regioni cromosomiche, e quindi possono generare un figlio con cariotipo sbilanciato, affetto da una patologia caratterizzate da ritardo mentale, dimorfismi facciali, ecc. Per le traslocazioni robertsoniane il rischio di generare un figlio con cariotipo sbilanciato varia a seconda dei cromosomi coinvolti e del genitore (padre o madre) portatore della traslocazione. Ad esempio per la traslocazione robertsoniana 14-21 il rischio è dell’1% se il portatore è il padre, mentre sale al 15% se la portatrice è la madre.

Delezione
Le delezioni consistono nel distacco e quindi perdita di un segmento di cromosoma e formazione di un cromosoma più corto del normale (Fig.3). Le delezioni nella maggior parte dei casi insorgono de novo, cioè i genitori dell’individuo portatore della delezione hanno un cariotipo normale. I soggetti portatori di delezione cromosomica presentano, generalmente, un quadro clinico grave con dismorfismi facciali caratteristici e ritardo mentale (es. sindrome del Cri du chat, sindrome di Wolf-Hirschhorn, ecc.). Le sindromi da delezione, interessano, di solito, ampi segmenti di cromosoma; tuttavia vi sono patologie (es. sindrome di Williams, sindrome di Prader-Willi, sindrome di Angelman, ecc.) associate a delezioni più piccole (microdelezioni) non visibili con il cariotipo, che possono essere identificate mediante tecniche di citogenetica molecolare come FISH (Fluorescent In situ Hybridization) ed array-CGH (Array Comparative Genomic Hybridization).

Fig.3 - Rottura di un cromosoma, perdita del frammento e formazione di un cromosoma con delezione.

Fig.3 - Rottura di un cromosoma, perdita del frammento e formazione di un cromosoma con delezione.

Inversione
L'inversione consiste nella rotazione di 180 gradi di una porzione di cromosoma compresa tra due punti di rottura (Fig.4). Gli individui portatori di inversione, di solito, non manifestano alterazioni cliniche, ma hanno un rischio più elevato di produrre gameti (ovociti e spermatozoi) sbilanciati cioè con perdita o guadagno di materiale genetico e, quindi, di generare figli con anomalia cromosomica (delezione, duplicazione, ecc.).

Fig.4 - Rottura di un cromosoma in due punti, rotazione del frammento di 180 gradi e formazione di un cromosoma con inversione.

Fig.4 - Rottura di un cromosoma in due punti, rotazione del frammento di 180 gradi e formazione di un cromosoma con inversione.


Fonti bibliografiche e sitografiche
Malattie genetiche – Cao, Dalla Piccola, Notarangelo – Piccin (2004)
Genetica medica essenziale – Dalla Piccola, Novelli – Il Minotauro (2006)