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Fibrosi cistica o mucoviscidosi

Aspetti clinici
apparato digerente umano e resp elaborata x sito
Fig.1 – Apparati colpiti nella fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una malattia genetica, cronica, evolutiva e colpisce un neonato ogni 2500-2700 nati vivi. Nei pazienti affetti da fibrosi cistica le secrezioni delle ghiandole esocrine, cioè i liquidi biologici come muco, sudore, saliva, sperma, i succhi gastrici, sono molto più dense e viscose del normale. Le manifestazioni più frequenti (Fig.1) sono a carico dell’apparato respiratorio (bronchite cronica), del pancreas (problemi digestivi), più raramente dell’intestino (ostruzione stercorale), del fegato (cirrosi) e dell’apparato riproduttivo (infertilità, soprattutto maschile). Le secrezioni anomale provocano un danno progressivo agli organi coinvolti. La malattia si manifesta per lo più entro i primi anni di vita, talora più tardivamente, e può esprimersi con maggiore o minore gravità in individui diversi. Il trattamento è esclusivamente sintomatico e consiste nel posizionamento di un drenaggio bronchiale, nella somministrazione di antibiotici per le infezioni respiratorie, negli esami per valutare la funzionalità del pancreas, nella somministrazione di vitamine e integratori energetici per i problemi digestivi e nutrizionali. Il decorso e la prognosi della fibrosi cistica sono notevolmente migliorati negli ultimi decenni, soprattutto per i pazienti diagnosticati precocemente. Esistono anche forme atipiche della malattia, caratterizzate da sufficienza pancreatica e problemi respiratori modesti; talvolta la patologia può interessare quasi esclusivamente un unico organo come nel caso dell’infertilità maschile oppure manifestarsi, in entrambi i sessi, con episodi di pancreatite ricorrente.

Aspetti genetici

La fibrosi cistica è una malattia monogenica che si trasmette con modalità autosomica recessiva, determinata da mutazioni, cioè alterazioni del DNA, che insorgono nel gene, chiamato CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). La frequenza dei portatori sani (eterozigoti asintomatici) nella popolazione generale è di circa 1 su 25 individui. Due genitori portatori sani avranno una probabilità del 25% di avere figli affetti da fibrosi cistica. Dalla stessa unione i figli avranno il 50% di probabilità di nascere portatori sani, come i genitori. Il gene CFTR produce una proteina che regola il trasporto di sali attraverso la membrana cellulare; una mutazione causa la produzione di una proteina anomala che non funzionando al meglio, altera la composizione salina delle secrezioni ghiandolari, che assumono una consistenza densa e viscosa.


Test genetico

L'unico modo per identificare i portatori sani è quello di effettuare un test sul DNA alla ricerca di mutazioni nel gene CFTR. L'analisi però è complicata dal fatto che esistono oltre 2000 mutazioni. Generalmente, il test genetico di primo livello permette di identificare il 77-80% delle mutazioni, scelte fra le più frequenti nell'area geografica di interesse. Nella popolazione la mutazione più frequente è la F508del  (51% in Italia). A seguito dell’analisi genetica per fibrosi cistica, sul DNA del paziente, si possono ottenere tre tipi di risultati:

  • presenza di una mutazione a livello di una copia del gene CFTR, mentre l’altra copia è normale. Si dice che il soggetto risulta eterozigote per quella mutazione, e significa che è un portatore sano, asintomatico;
  • presenza di mutazioni in entrambe le copie del gene CFTR. Si dice che il soggetto è eterozigote composto se le due sono mutazioni diverse o omozigote se le due mutazioni sono uguali e significa che il paziente è affetto da fibrosi cistica;
  • assenza di mutazioni del gene CFTR. Questo risultato “negativo” per le mutazioni ricercate significa che il soggetto ha una probabilità diminuita, rispetto a prima dell’analisi, di essere un portatore. Il test genetico non esclude in assoluto la probabilità di essere un portatore, perchè non è possibile escludere la presenza di un’altra delle numerosissime mutazioni del gene della fibrosi cistica, non comprese nel pannello delle mutazioni indagate.

E’ importante però ricordare che:

  • la probabilità di essere un portatore di fibrosi cistica è maggiore per un soggetto che sia parente di un malato o di un portatore. In questo caso è necessario prima identificare la mutazione del malato o del portatore presente in famiglia (mutazione “familiare”) e poi ricercarla nel parente. Se il parente risulta non avere nel suo DNA la mutazione familiare, la sua probabilità di essere portatore diventa estremamente bassa;
  • la probabilità di essere portatore di fibrosi cistica è minore nel soggetto che non è parente di un malato o di un portatore. In questo caso, chi si sottopone alla ricerca delle più frequenti mutazioni del gene della fibrosi cistica e risulta negativo, ha una probabilità di essere portatore molto bassa, anche se non zero.

Polimorfismo IVS8-poly-T

In una regione del gene CFTR, chiamata introne 8, si trova una breve sequenza costituita dalla successione della base azotata timina (T) definita poly-T. Il numero di T regola il processo di maturazione di RNA messaggero e quindi la produzione di proteina CFTR ed è soggetto a variabilità individuale, per cui si parla di polimorfismo. La T può essere ripetuta 5, 7 o 9 volte. Da studi effettuati, si è potuto stabilire che il poly-T 5T è associato ad una ridotta quantità di proteina. La presenza del poly-T 5T e di una mutazione del gene CFTR può essere causa di forme atipiche di fibrosi cistica, ad esempio nei maschi agenesia mono o bilaterale dei vasi deferenti (CAVD) e conseguente sterilità.


Consulenza genetica

Il laboratorio Tecnobios Prenatale Eurogenlab srl fornisce anche un servizio di consulenza genetica attraverso il quale i pazienti e i loro familiari vengono informati, in termini comprensibili sul rischio di trasmissione della malattia all’interno della famiglia, sulle possibilità di diagnosi e trattamento pre e postnatale.


Tempi di risposta

Il risultato dell’analisi (test genetico di I livello, 50 mutazioni) è disponibile dopo 5 giorni lavorativi dal prelievo. Per i casi in cui vi fosse un rischio aumentato (famigliarità, anomalie ecografiche, ecc…) l’esito dell’analisi è disponibile dopo pochi giorni dal prelievo.
Grazie alla collaborazione del nostro laboratorio con altri prestigiosi centri è possibile eseguire il sequenziamento della regione codificante dell’intero gene CFTR.

Materiale analizzato

DNA estratto da linfociti di sangue periferico (in provette con EDTA), villi coriali, liquido amniotico.


Fonti bibliografiche e sitografiche
Malattie genetiche – Cao, Dalla Piccola, Notarangelo – Piccin (2004)
Genetica medica essenziale – Dalla Piccola, Novelli – Il Minotauro (2006)
www.orpha.net
www.genet.sickkids.on.ca/cftr

Documenti

Consenso informato Fibrosi Cistica