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Sindrome dell’X-fragile

Aspetti clinici

La sindrome dell'X-fragile (o di Martin-Bell) è la causa più frequente di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. La malattia colpisce circa un maschio su 5000 e una femmina su 8000 e si presenta con ritardo mentale di grado variabile, da lieve a profondo, disturbi del comportamento da lieve (instabilità dell’umore) a grave (autismo), dismorfismi cranio-facciali (asimmetrie del volto, prominenza di fronte, orecchie e mento). Nelle femmine i disturbi cognitivi sono più lievi e, consistono in disturbi emotivi e dell’apprendimento.

 ideogramma del cromosoma X (A), cromosoma X normale (B), cromosoma con sito fragile (C)
 Fig.1 – ideogramma del cromosoma X (A), cromosoma X normale (B),
cromosoma con sito fragile (C)

Aspetti genetici

La sindrome dell’X-fragile è una malattia monogenica a trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso ed è determinata dalla perdita di funzione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) presente nella regione terminale del cromosoma X (Xq27.3), in seguito ad una mutazione costituita dall’espansione del numero di triplette CGG (successione delle basi citosina-guanina-guanina) superiore a 200 (mutazione completa) e successiva inattivazione del gene, mediante metilazione. L’espansione determina una strozzatura, visibile al microscopio, nella struttura del cromosoma X, da cui il nome X-fragile (Fig.1).
La mutazione del gene FMR1 causa la mancata produzione di una proteina importante per lo sviluppo neuronale. Il gene FMR1 normale ha un numero di triplette CGG inferiore a 45; occorre ricordare che circa il 20-30% dei soggetti di sesso femminile ha un numero di triplette CGG, nel range di normalità, identico per i due alleli (soggetti omozigoti). Se il numero di triplette è compreso tra 45 e 54 si parla di “zona grigia” in quanto il gene è normale ma può presentare instabilità, cioè tendenza all’aumento del numero di triplette nel corso di generazioni successive. Un numero di triplette CGG compreso tra 55 e 200 è definito “premutazione” e il gene è instabile poiché di generazione in generazione può aumentare il numero di triplette CGG fino a raggiungere la mutazione completa. L’entità del rischio di espansione da premutazione a mutazione è generalmente proporzionale alla dimensione della premutazione.
Inoltre, circa il 20% delle donne portatrici di premutazione presenta insufficienza ovarica precoce (POF).
Quando il gene presenta un numero di triplette superiore a 200 ed è metilato si parla di mutazione completa. La trasmissione della sindrome dell’X-Fragile si definisce X-linked, cioè legata al cromosoma X; madri portatrici di “premutazione” hanno il 50% di probabilità di trasmettere il gene premutato o mutato ai figli. Il gene premutato paterno è invece stabile e viene trasmesso solo alle figlie.


Test genetico

Il test sul DNA permette di valutare il numero di triplette CGG nel gene FMR1, ma occorre non trascurare alcuni limiti diagnostici legati alle tecniche utilizzate, che dipendono anche da aspetti genetici peculiari della sindrome. In epoca prenatale, il test è di solito eseguito su sangue periferico della gestante al fine di escludere la presenza di alleli con ”premutazione”  o “mutazione” che potrebbero essere stati trasmessi al feto; nel caso in cui l’analisi mettesse in evidenza lo stato di portatrice di premutazione, ricorrono le condizioni di rischio aumentato e quindi di eseguire l’indagine anche sul feto analizzando il DNA estratto da villi coriali o coltura di amniociti. L’analisi del gene FMR1, in epoca prenatale, non dovrebbe essere condotta direttamente su villi coriali poiché non è esclusa la possibilità di ottenere risultati falsi negativi a causa della presenza di mosaici allele normale / allele con mutazione completa (1% dei soggetti con mutazione completa). Inoltre, se il test, condotto su villi coriali prelevati prima della 12^ settimana ecografica, rivelasse un’espansione del numero di triplette al limite tra premutazione e mutazione (200-230 triplette CGG), l’indagine sullo stato di metilazione del gene, utile generalmente per distinguere tra premutazione e mutazione completa, non è informativa perché il processo di metilazione risulta completato dopo la 12^ settimana.


Consulenza genetica

Il laboratorio Tecnobios Prenatale Eurogenlab fornisce anche un servizio di consulenza genetica attraverso il quale i pazienti e i loro familiari vengono informati, in termini comprensibili sulla patologia, sul rischio di trasmissione all’interno della famiglia, sulle possibilità di diagnosi e trattamento.


Tempi di risposta
  • Analisi DNA profilo A che permette di evidenziare un numero di triplette CGG nell’intervallo di normalità e piccole permutazioni: 20 giorni dal prelievo;
  • Analisi DNA profilo B che permette di evidenziare anche premutazioni di grosse dimensioni: 20 giorni dal prelievo.
Materiale analizzato

DNA estratto da linfociti di sangue periferico (in provette con EDTA), villi coriali, liquido amniotico.


Fonti bibliografiche e sitografiche

Kronquist KE et al. Genet Med (2008)
Garber KB et al. Eur J Med Genet (2008)
Proposta di linee guida per la diagnosi molecolare di sindrome X-fragile – Soc It Genetica Umana (2008)
Jacquemont S et al. Eur J Hum Genet (2011)
Maenner MJ et al. Am J Med Genet (2013)
Malattie genetiche – Cao, Dalla Piccola, Notarangelo – Piccin (2004)
Genetica medica essenziale – Dalla Piccola, Novelli – Il Minotauro (2006)
http://www.orpha.net
Documenti

Consenso informato Sindrome X-fragile