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Trombofilia ereditaria (fattori della coagulazione)

 Fig.1 – Formazione di un trombo sulla parete di un vaso sanguigno
 Fig.1 – Formazione di un trombo sulla parete
di un vaso sanguigno

Aspetti generali

La trombofilia ereditaria è la predisposizione genetica a formare trombi (coaguli), che possono favorire l'insorgenza di una trombosi venosa o arteriosa, cioè un'ostruzione parziale o totale dei vasi sanguigni che impedisce il normale flusso di sangue (Fig.1). La trombofilia assume un rilievo particolare in gravidanza in quanto il verificarsi di una trombosi placentare, ovvero l’ostruzione dei vasi sanguigni che portano il nutrimento al feto, può determinare alcune complicazioni (ritardo di crescita fetale, distacco di placenta, ecc.) fino alla sua interruzione spontanea.

Aspetti genetici

I geni che sembrano maggiormente coinvolti nel conferire suscettibilità (predisposizione) ad eventi trombotici sono quelli che codificano per alcuni fattori delle coagulazione, quali Fattore V e Fattore II (Protrombina) che intervengono direttamente nel processo di coagulazione del sangue e per l’enzima Metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR). Nella popolazione la maggior parte dei difetti della coagulazione si presenta in forma eterozigote, cioè i soggetti sono portatori di una mutazione in una delle due copie del gene; essi hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione alla malattia ai figli, indipendentemente dal sesso. Gli individui in cui sono alterate entrambe le copie del gene sono definiti omozigoti. L’analisi del DNA permette di identificare gli individui portatori di una specifica mutazione, sia in eterozigoti che omozigosi.

  • Fattore V

Il Fattore V è una proteina molto importante nel promuovere il processo di coagulazione del sangue. Nei soggetti non portatori di alcuna mutazione genetica tale evento è regolato ed avviene correttamente. L’analisi del DNA permette di evidenziare la presenza della mutazione R506Q o G1691A o Arg506Gln, definita variante di Leiden, che comporta una maggiore attività pro-coagulativa del Fattore V con conseguente aumento del rischio di sviluppare una trombosi venosa: nei soggetti eterozigoti che costituiscono complessivamente il 3-8% della popolazione (2-3% in Italia) il rischio è superiore di 5-10 volte; negli omozigoti (frequenza 1 su 5000, ma varia notevolmente tra le diverse popolazioni) il rischio è pari a 50-100 volte. Il rischio di un evento trombotico aumenta ulteriormente in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza (fino a 50 volte), l'assunzione di contraccettivi orali (30 volte negli eterozigoti e centinaia di volte negli omozigoti), gli interventi chirurgici.

  • Fattore II (Protrombina)

Il Fattore II della coagulazione o Protrombina, per azione del Fattore V viene trasformata in trombina che svolge un ruolo fondamentale nella formazione del coagulo. L’analisi del DNA per il fattore II permette di identificare la mutazione G20210A che comporta un innalzamento dei livelli di protrombina (120-140%), e quindi di trombina, nel plasma con aumentato rischio di trombosi. I soggetti eterozigoti per la mutazione hanno una frequenza nella popolazione del 2-3% e un rischio aumentato di 2-3 volte rispetto alla media. L'evento trombotico è favorito anche in presenza di altre condizioni quali l'assunzione di contraccettivi orali (da 15 a 30 volte). I soggetti omozigoti per la mutazione sono invece rari.

  • Metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR)

La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è una proteina che, a differenza dei fattori II e V, non è direttamente coinvolta nel processo di coagulazione del sangue, ma è importante in diverse reazioni metaboliche tra cui la trasformazione dell’omocisteina nell’aminoacido metionina. L’analisi del DNA consente di identificare la mutazione C677T nel gene MTHFR che determina, specialmente negli omozigoti, una riduzione dell’attività della proteina del 50% che, quindi, è meno efficiente, nel convertire l’omocisteina in metionina; questo comporta un aumento dei livelli di omocisteina nel sangue (omocisteinemia) e nelle urine (omocisteinuria). Livelli plasmatici elevati di omocisteina sono considerati fattore di rischio per lo sviluppo di una trombosi. Nella popolazione la frequenza degli eterozigoti per la mutazione C677T è circa il 45%, quella degli omozigosi di poco superiore al 10%. Recenti studi indicano che i soggetti omozigoti per la mutazione hanno un rischio di trombosi venosa più alto del 20% rispetto agli omozigoti normali.
Nel gene MTHFR vi è un’altra mutazione, nota come A1298C, che causa una riduzione dell’attività enzimatica del 30% se presente singolarmente, che non sembra però influenzare i livelli di omocisteina nel plasma, e del 60% negli eterozigoti composti C677T/A1298C che hanno, invece, valori plasmatici elevati di omocisteina.
Nei soggetti in cui la mutazione C677T in eterozigosi è associata alla variante di Leiden (Fattore V) o alla G20210A (Fattore II), può aumentare ulteriormente il rischio di eventi trombotici, già alto per la presenza dell'altra mutazione.

Consulenza genetica

Il laboratorio Eurogenlab fornisce anche un servizio di consulenza genetica attraverso il quale i pazienti e i loro familiari vengono informati, in termini comprensibili sulla patologia, sul rischio di trasmissione della mutazione all’interno della famiglia, sulle possibilità di diagnosi e trattamento.

Tempi di risposta

Il risultato dell’analisi sul DNA è disponibile mediamente dopo 7 giorni dal prelievo.

Materiale analizzato

DNA estratto da linfociti di sangue periferico prelevato in provette con EDTA.


Fonti bibliografiche e sitografiche
Malattie genetiche – Cao, Dalla Piccola, Notarangelo – Piccin (2004)
Rosendaal FR, Reitsma PH (2009). Genetics of VT- J. Thromb. Haemost. 7 Suppl 1: 301–4
Rosedaal FR (2005) Venous Thrombosis: The Role of Genes, Environment, and Behavior -Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program
http://www.orpha.net

Documenti

Consenso informato Trombofilia Ereditaria